Jusqu'alors sous la tutelle de ses Evêques, la Ville de Sienne devient vers 1186, une République urbaine gouvernée par des Consuls. Dans le courant du XIIIème siècle, prenant le relais de Pise, elle devient chef de file des Gibelins de Toscane (face à la Guelfes Florence). Placée de ce fait au coeur du conflit, elle connaît l'occupation des Napolitains, puis des troupes impériales. En 1390, en conflit contre sa voisine Florence, la ville se place sous la protection de son allié Jean Galéas Visconti, Duc de Milan, qui en devient de fait le Seigneur. En 1501, Sienne est occupée par César Borgia lorsque celui-ci tente de se créer un vaste domaine en Italie centrale. Pour mettre fin à ces troubles permanents et faire face à la dynastie florentine des Médicis, le patricien Pandolfo Petrucci, après avoir contribué à l'expulsion de César Borgia, est installé Seigneur héréditaire de Sienne. La dynastie Petrucci connait cependant des successeurs médiocres, ce qui l'empèche de s'installer, et provoque (avec l'appui de la population) l'intervention de l'Empereur. Les Français à leur tour interviennent, et pour finir, en 1555, avec le soutien impérial, Florence finit par absorber purement et simplement Sienne pour former le Grand-Duché de Toscane, et connaître un destin indissociable.

Les Petrucci sont évincés en 1525 par l'intervention impriale, puis en 1555, la ville est absorbée par Florence, dans le nouveau Grand-Duché de Toscane.